Pirogênio (do grego pyr = fogo) é qualquer substância que causa elevação de temperatura corporal quando administrada por via parenteral. Pirogênios mais comuns em farmácia são:
- Endotoxinas bacterianas (LPS) — lipopolissacarídeos da parede de gram-negativas
- Componentes microbianos — peptidoglicano, ácido teicoico, exotoxinas
- Resíduos químicos — alguns excipientes contaminantes
Mecanismo da febre induzida:
Pirogênio → reconhecido por receptores TLR4 (LPS), TLR2 (peptidoglicano) → ativação de macrófagos → liberação de IL-1, IL-6, TNF-α → ação no hipotálamo → elevação setpoint térmico → febre.
Doses muito baixas de endotoxina (~1 ng/kg) já causam febre clínica.
Onde é crítico em farmácia magistral:
1. Soluções injetáveis e parenterais
- Limite endotoxina USP: máximo 5 EU/kg/h por via IV
- Manipulação requer classe ISO 5 (sala estéril, fluxo laminar)
- Esterilização final por filtração 0.22µm + autoclavação quando possível
2. Soluções oftálmicas
- Olho é "via parenteral pequena" — sensível a pirogênio
- Limite: máximo 0.5 EU/mL para gotas
- Manipulação em LAF + filtração
3. Soluções para irrigação cirúrgica
- Volumes maiores → carga endotoxina total maior
- Limite: máximo 0.25 EU/mL
4. Procedimentos invasivos (cirurgia plástica, dermo)
- Tópicos pós-procedimento em pele violada (laser, peelings)
- Padrão: minimizar carga microbiana mesmo se não exigido formalmente
Status farmácia magistral pré-AFE Brasil:
A maioria das farmácias magistrais brasileiras NÃO produz estéreis (não tem AFE Especial específica). Limita-se a:
- Cápsulas
- Cremes
- Pomadas
- Soluções não-estéreis (xaropes, gotas orais)
Estéreis (oftálmicos, parenterais) requerem AFE Especial Categoria diferente, sala limpa ISO 5, validação rigorosa, testes de pirogênio mensais.
A Farmanipulação não prevê estéreis em fase pós-AFE inicial — escala muda significativamente. Possível em roadmap pós-consolidação.
Testes de pirogênio:
| Teste | Princípio | Quando usar |
|---|---|---|
| LAL (Limulus Amebocyte Lysate) | Cascata de coagulação em presença de endotoxina LPS | Padrão atual |
| Coelho febre | Injetar produto em coelhos, medir temperatura | Histórico, pouco usado |
| rFC (recombinant Factor C) | Versão sintética do LAL, sustentável | Crescendo, USP aceita |
| MAT (Monocyte Activation Test) | Cultura de monócitos humanos | Para outros pirogênios além de LPS |
Limites USP por via:
| Via | Limite endotoxina |
|---|---|
| Intratecal | 0.2 EU/kg/dose |
| Intravenosa | 5 EU/kg/h |
| Intramuscular | 5 EU/kg/dose |
| Oftálmica | 0.5 EU/mL |
| Irrigação | 0.25 EU/mL |
| Inalatória | 20 EU/mg (pó) |
Prevenção em manipulação:
- Água para Injeção (WFI) — não usar água purificada padrão; WFI é livre de pirogênio
- Material estéril — vidraria autoclavada 121°C/30min, filtros 0.22µm
- Ambiente — sala ISO 5 com LAF, paramentação completa, máscaras
- Filtros de despirogenização — celulose impregnada, removem endotoxina
- Calor seco — 250°C/30min destrói endotoxina (vidraria)
- Validação — teste LAL final mandatório
Por que isso é tão difícil:
Pirogênio (especialmente LPS) é termoestável. Bactéria pode estar morta (sem CFU em cultura) mas LPS persiste. Logo, "esterilizar" não basta — precisa despirogenizar.
Calor úmido (autoclave 121°C/15min) mata bactéria mas NÃO destrói LPS. Para destruir LPS:
- Calor seco 250°C/30min (vidraria)
- Filtro despirogênico
- Hidrólise alcalina (NaOH 0.1M, vidraria não-metálica)
Implicação prática:
Se uma farmácia pretende fazer estéreis, o investimento é da ordem de magnitude maior que para não-estéreis:
- Sala limpa ISO 5 com LAF: R$ 200-500k extra
- Equipamento adicional (autoclave, despirogenizador, LAL): R$ 100-200k
- Validação contínua: R$ 30-60k/ano
Por isso o mercado magistral BR é dominantemente não-estéril. Fazer estéreis bem é operação industrial pequena, não "farmácia mais sofisticada".